1935年9月，红25军到达陕北和陕甘红军会师，编成红15军团，徐海东、程子华、刘志丹担任军团长、军团政委、副军团长。在他们领导下，韩先楚参加了陕甘苏区第三次反"围剿"的劳山、榆林桥战斗，他率队担任主要突击。1935年10月，中央红军到达时，他受命指挥部队连续打下了东村、张村驿等地主武装长期固守的围寨碉堡据点，缴获了大批红军急需的粮食物资，并为直罗镇战役扫除了战场障碍。1935年11月，直罗镇战役中，他率部首先堵住了敌人的去路，协同兄弟部队歼灭了据守南山的敌人后，又突入镇内。战斗结束，他提升为红15军团75师团长。1936年春，红军东征山西，时为红75师团长的韩先楚，率部随中路军作战，他以两个营配合山西游击队包围石楼，控制黄河渡口，以一个营牵制了敌五个团的兵力，并掩护了毛泽东、彭德怀的指挥部，被任命为中路军副司令。之后，他又率部在双池镇附近打了一个没有上级命令的胜仗，歼敌一个营和民团百余人，升任红78师副师长。1936年5月，红军开始西征甘肃、宁夏，已经升任红78师师长的韩先楚全程参加。
1937年初，韩先楚进入延安抗日军政大学第二期学习，长期的战场锻炼，加上一定的理论熏陶，为他成为一代名将奠定基础。1937年8月，红军改编为八路军，韩先楚担任八路军115师344旅(旅长徐海东)688团副团长。1938年4月下旬，在徐向前领导下，韩先楚率689团与晋东南兄弟部队组成"路东纵队"向冀南挺进，先攻克威县，歼灭伪军一个军部又一个师。随后，在威县、广宗、平乡、巨鹿、南宫、临清地区，打开了开辟冀南抗日根据地的局面。1938年8月下旬，他奉命率部南下参加漳南战役，为建立冀鲁豫边抗日根据地奠定了基础。1939年起，韩先楚历任115师344旅副旅长、代旅长，成为八路军著名将领。1940年4月，韩先楚担任新3旅旅长兼冀鲁豫军区第3军分区司令员，成为独当一面的人物。这期间，他率部配合129师进行了邯长公路破击战。1941年3月，韩先楚抵达延安，先后在军政学院、军事学院学习，并随军事学院高干队调到中央党校参加整风运动，理论功底日渐扎实。
1945年8月 ，日本无条件投降后，韩先楚奉命率领抗日军政大学学员一大队到达东北，参加创建东北根据地的斗争。在东北，韩先楚的军事才能得到充分展示。1946年2月，他被任命为东北民主联军南满第4纵队副司令员。1946年10月，韩先楚又参与指挥了新开岭战役。战役前夕，由于发现敌兵力增加，第4纵队部分领导对打与不打一时决心难下。这时，韩先楚率纵队第10师从200里外日夜兼程赶回，力主下达战役决心。1947年1月-2月间，韩先楚和政委彭嘉庆等率4纵向敌守备重点宽甸、桓仁、凤城、赛马集地区及安(东)沈(阳)铁路两侧实行远程奔袭，作战50多次，拔掉敌据点40多个，歼敌6000余人。1947年东北夏季攻势中，韩先楚指挥五个团攻克梅河口，歼敌重建的第184师，打通了东北民主联军的南北联系。
